Антифосфоліпідний синдром і вагітність
Автор: професор Михайло Володимирович Медведєв, кафедра акушерства та гінекології,
Дніпровський державний медичний університет.
Актуальність
Чому АФС важливий в акушерстві?
5–15%
Звичне невиношування
Частка жінок із рецидивуючими викиднями, у яких виявляються аФЛ
80–90%
Без лікування
Частота репродуктивних втрат при АФС без терапії
70–80%
З лікуванням
Частота народження живої дитини при сучасних протоколах терапії
1983
Рік відкриття
Graham Hughes вперше описав синдром («синдром Х'юза»)
АФС — системне аутоімунне захворювання, що характеризується тромбозами та/або акушерськими ускладненнями у пацієнтів із персистуючими антифосфоліпідними антитілами. Це найважливіша причина набутої тромбофілії в акушерстві.
План лекції
01
Визначення та класифікація АФС
Типи аФЛ, патогенез акушерських ускладнень
02
Класифікаційні критерії
Sydney 2006 та ACR/EULAR 2023
03
Клініка та діагностика
Прояви у вагітних, діагностичний алгоритм, стратифікація ризику
04
Лікування та моніторинг
Рекомендації EULAR, рефрактерний АФС, КАФС, ведення після пологів
05
Клінічні випадки та нові напрямки
Практичні приклади, перспективні методи терапії
Визначення
Що таке АФС?
Антифосфоліпідний синдром (АФС) — системне аутоімунне захворювання, зумовлене утворенням антитіл до фосфоліпідів та фосфоліпід-зв'язуючих білків клітинних мембран, що призводить до тромботичних, акушерських та нетромботичних проявів.
Поширеність
~40–50 на 100 000 осіб у загальній популяції
Статева різниця
Жінки : чоловіки = 3,5:1 (первинний АФС); 5:1 (вторинний при СЧВ)
Значення
Найчастіша причина набутої тромбофілії в акушерстві
Класифікація
Форми АФС
Первинний АФС (~50%)
Виникає ізольовано, без фонового аутоімунного захворювання.
Вторинний АФС
Розвивається на тлі СЧВ або інших аутоімунних захворювань. аФЛ виявляються у 30–40 % пацієнтів із СЧВ; клінічно значущий АФС — у 10–15 %.
Катастрофічний АФС (КАФС)
Рідкісна (<1 % пацієнтів), потенційно фатальна форма з мультиорганним мікросудинним тромбозом протягом тижня. Смертність — 30–50 % навіть при лікуванні.
Тромботичний АФС
Домінують венозні та/або артеріальні тромбози
Акушерський АФС
Домінують акушерські ускладнення
Змішаний АФС
Поєднання тромботичних та акушерських проявів
Антифосфоліпідні антитіла: три ключові типи
аФЛ — гетерогенна група аутоантитіл, спрямованих переважно не проти фосфоліпідів безпосередньо, а проти плазменних білків із спорідненістю до фосфоліпідів.
Вовчаковий антикоагулянт (ВА / LA)
Функціональний тест. Парадокс: антикоагулянт in vitro, але прокоагулянт in vivo. Найсильніший предиктор тромботичних та акушерських ускладнень. Визначається за dRVVT та aPTT з підтверджувальним тестом.
Антикардіоліпінові антитіла (аКЛ) IgG/IgM
Визначаються стандартизованим ІФА (ELISA). Клінічне значення мають середні та високі титри (>40 GPL/MPL або >99-го перцентилю). Низькі титри — обмежене значення, можуть бути транзиторними.
Анти-β2-глікопротеїн I IgG/IgM
β2-ГП I — основний антигенний таргет аФЛ. Визначаються ІФА. Клінічне значення — титри >99-го перцентилю. Висока специфічність щодо АФС.
Стратифікація ризику
Профіль аФЛ та ризик ускладнень
Високий ризик
  • Позитивний вовчаковий антикоагулянт
  • Подвійна позитивність (будь-які 2 з 3 типів аФЛ)
  • Потрійна позитивність (всі 3 типи) — найвищий ризик
  • Персистуючі високі титри аФЛ
Потрійна позитивність → ризик тромбозу до 5,3 % на рік у безсимптомних носіїв
Низький ризик
  • Ізольована позитивність аКЛ або анти-β2-ГП I у низьких-помірних титрах
  • Особливо якщо транзиторна (зникає при повторному визначенні через 12 тижнів)
Додаткові фактори ризику
  • СЧВ або інше аутоімунне захворювання
  • Анамнез тромбозу або акушерських ускладнень
  • Паління, АГ, дисліпідемія, ЦД, ожиріння
Патогенез
Механізми акушерських ускладнень при АФС
Патогенез — багатофакторний, включає тромботичні та запальні механізми. Сучасне розуміння виходить далеко за рамки простого «тромбозу плацентарних судин».

Тромбоз плаценти
аФЛ зв'язуються з β2-ГП I на ендотелії, індукуючи прокоагулянтний стан → тромбоз спіральних артерій → ішемія плаценти

Активація комплементу
аФЛ активують класичний шлях комплементу → C5a → нейтрофіли → пошкодження плаценти. Інгібування C5 (екулізумаб) запобігає ускладненням в експерименті.

Пряме ураження трофобласту
Анти-β2-ГП I безпосередньо порушують інвазію, проліферацію, продукцію ХГЛ. Ключовий механізм ранніх втрат та порушень імплантації.

Порушення ангіогенезу
аФЛ пригнічують VEGF, сприяють продукції sFlt-1 → антиангіогенний ефект → прееклампсія.
Механізми ускладнень за терміном гестації
Преімплантаційний
Механізм: Порушення децидуалізації, дефект імплантації
Клініка: Безпліддя, невдалі спроби ЕКЗ
I триместр (< 10 тижнів)
Механізм: Пряме ураження трофобласту, активація комплементу
Клініка: Рецидивуючі ранні викидні, завмерла вагітність
II–III триместр: загибель плода
Механізм: Тромбоз плацентарних судин, ішемія плаценти
Клініка: Внутрішньоутробна загибель плода
II–III триместр: прееклампсія
Механізм: Порушення ремоделювання спіральних артерій, антиангіогенез
Клініка: Прееклампсія, HELLP-синдром
II–III триместр: затримка росту
Механізм: Хронічна плацентарна ішемія
Клініка: Затримка росту плода, плацентарна недостатність
Критерії діагностики
Еволюція класифікаційних критеріїв АФС
1
Sapporo 1999
Перші міжнародні критерії: «1 клінічний + 1 лабораторний»
2
Sydney 2006
Модифіковані критерії. Широко використовуються в клінічній практиці досі
3
ACR/EULAR 2023
Зважена бальна система. Вища специфічність (99 %), нижча чутливість (84 %)

Критерії еволюціонували від простого підходу «так/ні» до нюансованої зваженої бальної системи, що підвищує специфічність діагнозу.
Критерії Sydney (2006): клінічні
Судинний тромбоз
Один або більше епізодів артеріального, венозного або мікросудинного тромбозу в будь-якій тканині, підтвердженого об'єктивними методами. При гістологічному підтвердженні — без ознак запалення судинної стінки.
Акушерська патологія (≥1 з наступних)
  • (а) ≥1 загибель морфологічно нормального плода на ≥10-му тижні
  • (б) ≥1 передчасні пологи <34 тижнів через тяжку прееклампсію або плацентарну недостатність
  • (в) ≥3 послідовних мимовільних викидні <10 тижнів (після виключення анатомічних, гормональних та хромосомних аномалій)
Критерії Sydney (2006): лабораторні

Лабораторні критерії мають бути підтверджені щонайменше при двох дослідженнях з інтервалом ≥12 тижнів. Одноразове виявлення аФЛ — не підстава для діагнозу!
1
Вовчаковий антикоагулянт (ВА)
Виявлений у плазмі за рекомендаціями ISTH: скринінг (dRVVT та/або aPTT) → мікс-тест → підтверджувальний тест (корекція фосфоліпідами)
2
аКЛ IgG та/або IgM
У середніх або високих титрах (>40 GPL або >40 MPL, або >99-го перцентилю), стандартизованим ІФА
3
Анти-β2-ГП I IgG та/або IgM
У титрі >99-го перцентилю, стандартизованим ІФА
Нові критерії 2023
Критерії ACR/EULAR 2023: принципи
Вхідний критерій: щонайменше один позитивний тест на аФЛ протягом 3 років від виявлення клінічного критерію, асоційованого з аФЛ.
6 клінічних доменів
Венозний тромбоемболізм, артеріальний тромбоз, мікросудинні прояви, акушерська патологія, клапанна патологія, тромбоцитопенія
2 лабораторні домени
Вовчаковий антикоагулянт та кількісні тести на аФЛ (аКЛ, анти-β2-ГП I)
Поріг класифікації
≥3 балів з клінічних доменів ТА ≥3 балів з лабораторних доменів
ACR/EULAR 2023: клінічні та лабораторні домени
Клінічні домени (бали)
  • Домен 1 — ВТЕ: ТГВ (1–3 бали), ТЕЛА (3–4 бали), незвична локалізація (4 бали)
  • Домен 2 — Артеріальний тромбоз: інсульт, ТІА, ІМ (2–5 балів)
  • Домен 3 — Мікросудинні прояви: ліведо, ТМА нирок (2–5 балів)
  • Домен 4 — Акушерська патологія: ≥3 викидні <10 тижнів (1 бал); загибель плода ≥10 тижнів (1 бал); тяжка прееклампсія <34 тижнів (3 бали); плацентарна недостатність <34 тижнів (4 бали)
  • Домен 5 — Клапанна патологія: 2–4 бали
  • Домен 6 — Тромбоцитопенія (20 000–130 000/мкл): 2 бали (новий у 2023!)
Лабораторні домени (бали)
  • ВА позитивний: 4 бали
  • аКЛ IgM помірний-високий: 1 бал
  • аКЛ IgG помірний-високий: 4 бали
  • Анти-β2-ГП I IgM: 1 бал
  • Анти-β2-ГП I IgG: 5 балів
  • Подвійна/потрійна позитивність: до 7 балів

ACR/EULAR 2023: специфічність 99 %, чутливість 84 %. Деякі пацієнтки з «некритеріальним» АФС можуть не відповідати новим критеріям, але все одно потребувати лікування!
Клінічна картина
Клінічні прояви АФС при вагітності
Ранні репродуктивні втрати (I триместр)
Рецидивуючі мимовільні викидні до 10 тижнів, завмерла вагітність, невдачі імплантації при ЕКЗ
Пізні репродуктивні втрати
Внутрішньоутробна загибель плода (≥10 тижнів) — один із найхарактерніших проявів акушерського АФС
Плацентарна недостатність
ЗРП (15–30 % вагітностей з АФС), патологічна допплерометрія, олігогідрамніон
Прееклампсія та еклампсія
Рання прееклампсія (<34 тижні) — характерна ознака; тяжка прееклампсія; HELLP-синдром
Тромботичні ускладнення у матері
ТГВ, ТЕЛА, інсульт, тромбоз церебральних венозних синусів
Кого обстежувати? Показання до скринінгу на аФЛ
Обов'язкове тестування
  • Необґрунтована загибель плода ≥10 тижнів
  • ≥3 послідовних викидні <10 тижнів
  • Передчасні пологи <34 тижнів через тяжку прееклампсію або плацентарну недостатність
  • Неспровокований венозний або артеріальний тромбоз
  • СЧВ або інше системне аутоімунне захворювання
  • Тромбоцитопенія незрозумілого генезу; подовжений АЧТЧ без кровотечі
Слід розглянути обстеження при
  • Двох необґрунтованих послідовних викиднях <10 тижнів (некритеріальний АФС)
  • Невдачах ЕКЗ
  • Тяжкій ранній прееклампсії
  • ЗРП тяжкого ступеня без іншої пояснюваної причини
Діагностика
Діагностичний алгоритм

Визначення ВА під час вагітності та на фоні антикоагулянтної терапії може давати хибнопозитивні результати. Ідеально проводити дослідження до вагітності або до початку терапії гепарином.
Ведення вагітності
Загальні принципи ведення вагітності при АФС
Прегравідарне консультування — обов'язкове
Оптимальний час для зачаття: ремісія ≥6 місяців, стабільна терапія, контроль основного аутоімунного захворювання
Модифікація факторів ризику
Відмова від паління, контроль АТ, нормалізація маси тіла, контроль глікемії
Мультидисциплінарна команда
Акушер-гінеколог (спеціаліст з медицини плода) + ревматолог та/або гематолог + неонатолог
Лікування
Лікувальна тактика: безсимптомні носії аФЛ
Клінічна ситуація
Вагітна з високим профілем ризику аФЛ, БЕЗ анамнезу тромбозів чи акушерських ускладнень (з або без СЧВ)
Рекомендація EULAR
Застосування низьких доз аспірину (НДА, 75–100 мг/добу) під час вагітності слід розглянути.
Практичні рекомендації
  • Розпочинати до зачаття або з моменту підтвердження вагітності
  • Прийом увечері (покращує ефективність)
  • Припиняти за 24–48 годин до планового розродження або на 36-му тижні
Лікувальна тактика: акушерський АФС — стандартна терапія

Клінічна ситуація: вагітна з анамнезом акушерського АФС (≥3 викидні <10 тижнів АБО ≥1 загибель плода ≥10 тижнів), БЕЗ анамнезу тромбозів
Аспірин (НДА)
75–100 мг/добу. Бажано розпочати до зачаття (преконцепційний період)
НМГ (профілактична доза)
Розпочати з моменту підтвердження вагітності: еноксапарин 40 мг п/ш 1 раз/добу або дальтепарин 5000 ОД п/ш 1 раз/добу
Мета-аналіз та РКД (Kutteh 1996, Rai 1997): комбінація НДА + гепарин підвищує частоту живонароджень порівняно з НДА самостійно — 74 % vs 42 % (рекомендація EULAR, рівень доказовості 2b/B)
Лікувальна тактика: тромботичний АФС + вагітність

Критично важливо: варфарин ПРОТИПОКАЗАНИЙ під час вагітності — «варфаринова ембріопатія» (назальна гіпоплазія, хондродисплазія punctata). Переведення на НМГ — якнайшвидше, ідеально ДО 6-го тижня гестації.
Рекомендація EULAR (4/C)
НДА + гепарин у ТЕРАПЕВТИЧНІЙ дозі протягом усієї вагітності
Терапевтичні дози НМГ
  • Еноксапарин 1 мг/кг п/ш кожні 12 годин
  • Дальтепарин 100 ОД/кг п/ш кожні 12 годин
Контроль
Анти-Ха активність: цільовий рівень 0,5–1,0 ОД/мл через 4 год після введення
Рефрактерний АФС
Лікування рефрактерного акушерського АФС
Вагітна з рецидивуючими акушерськими ускладненнями незважаючи на стандартну терапію (НДА + профілактичний гепарин). Рекомендація EULAR (рівень 4–5/D):
1
Збільшення дози гепарину
Підвищення до терапевтичної дози НМГ
2
Гідроксихлорохін (ГХХ)
200–400 мг/добу. Мета-аналіз 2025 р. (Berman et al.): OR живонародження 2,66 (95 % ДІ 1,44–4,91); OR акушерських ускладнень 0,19. Безпечний при вагітності.
3
Преднізолон
10–20 мг/добу у I триместрі (перші 12–14 тижнів) з поступовим зниженням
4
ВВІГ (Імуноглобулін)
0,4 г/кг/добу × 5 днів або 1 г/кг одноразово — лише у високоселективних випадках при неефективності інших методів
Терапевтичні стратегії: зведена таблиця
КАФС
Катастрофічний АФС при вагітності
КАФС — рідкісна (<1 % пацієнтів з АФС), але потенційно смертельна форма з мультиорганним мікросудинним тромбозом протягом днів–тижня. Тригери: інфекції, кесарів розтин, зміна антикоагулянтної терапії, HELLP-синдром.
Діагностичні критерії
≥3 органи/тканини одночасно або протягом <1 тижня; гістологічне підтвердження мікросудинної оклюзії; позитивність аФЛ
Мультиорганне ураження
Нирки (ТМА), легені (ГРДС), ЦНС (інсульт), печінка (HELLP-подібний синдром), серце, шкіра, наднирники
Диференціальна діагностика
HELLP-синдром, ТТП, ГУС, гострий жировий гепатоз вагітних — можуть мімікрувати або співіснувати з КАФС!
Лікування КАФС при вагітності

КАФС — невідкладний стан! Потрійна терапія знижує смертність із ~50 % до ~30 %.
Антикоагуляція
Гепарин у терапевтичній дозі (НФГ або НМГ)
Глюкокортикостероїди
Метилпреднізолон пульс-терапія 500–1000 мг/добу в/в × 3–5 днів, потім преднізолон перорально
Плазмаферез та/або ВВІГ
Плазмаферез: 3–5 сеансів (видаляє аФЛ та цитокіни) та/або ВВІГ: 0,4 г/кг/добу × 5 днів
При рефрактерному КАФС (2-га лінія): ритуксимаб (анти-CD20) або екулізумаб (інгібітор C5 комплементу). Акушерська тактика: розродження може бути необхідним за вітальними показаннями незалежно від терміну гестації.
Моніторинг
Моніторинг вагітності при АФС
1
I триместр (до 14 тижнів)
Раннє УЗД, підтвердження маткової вагітності. Скринінг I триместру (11–13+6 тижнів): PAPP-A + β-ХГЛ + NT + допплерометрія маткових артерій. Скринінг прееклампсії (FMF-алгоритм).
2
II триместр (14–28 тижнів)
УЗД кожні 2–4 тижні: біометрія, навколоплідні води, цервікометрія. Допплерометрія маткових артерій (20–24 тижні). Моніторинг АТ, протеїнурії, тромбоцитів, печінкових ферментів.
3
III триместр (28–40 тижнів)
УЗД + допплерометрія кожні 1–2 тижні. КТГ з 28–32 тижнів. Біофізичний профіль. Контроль АТ, протеїнурії, тромбоцитів, АЛТ, АСТ, ЛДГ, sFlt-1/PlGF.
Розродження
Розродження та післяпологовий період
Терміни та метод розродження
  • Вагітність з АФС не пролонгується понад 39 тижнів
  • Неускладнений перебіг — планове розродження на 37–39 тижнях
  • ЗРП, прееклампсія, патологічна допплерометрія — індивідуально, від 28–34 тижнів
  • АФС сам по собі — не показання до кесаревого розтину
Анестезіологічне забезпечення
  • НМГ профілактична доза → пропустити за 12 годин до нейроаксіальної анестезії
  • НМГ терапевтична доза → пропустити за 24 години
  • НДА ≤100 мг — не протипоказаний
Тромбопрофілактика після пологів
Пуерперій — критично важливий період підвищеного тромботичного ризику!
  • Акушерський АФС (без тромбозів): НМГ профілактична доза 6 тижнів після пологів
  • Тромботичний АФС: перевести на варфарин (МНВ 2–3) з перекриттям НМГ
  • Варфарин, НМГ та НДА в низьких дозах — безпечні при грудному вигодовуванні
Прямі оральні антикоагулянти (DOAC) при АФС та диференціальна діагностика

DOAC НЕ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ під час вагітності! Ривароксабан, апіксабан, дабігатран — протипоказані через потенційну тератогенність. Дослідження TRAPS (2018): ривароксабан протипоказаний при потрійній аФЛ-позитивності через надмірну кількість тромбоемболічних подій.
Диференціальна діагностика при вагітності
Клінічні випадки
Клінічні випадки
Випадок 1: Первинний АФС
Пацієнтка 30 років, 4 послідовних викидні у 6–9 тижнів. Каріотип, гістероскопія, гормональний профіль — норма. Результати: ВА (+), аКЛ IgG 68 GPL, анти-β2-ГП I IgG 45 ОД. Підтверджено через 14 тижнів — потрійна позитивність.
Тактика: НДА 100 мг + ГХХ 200 мг преконцепційно; еноксапарин 40 мг п/ш з підтвердження вагітності; НМГ 6 тижнів після пологів.

Результат: народження живої дитини на 38-му тижні, маса 3100 г
Випадок 2: Вторинний АФС при СЧВ
Пацієнтка 34 роки, СЧВ. Попередня вагітність: тяжка прееклампсія + HELLP на 28-му тижні, кесарів розтин, новонароджений 850 г. Обстеження: ВА (+), аКЛ IgG 52 GPL, анти-β2-ГП I — негативний.
Тактика: ГХХ 400 мг + НДА 100 мг преконцепційно; стабілізація СЧВ (SLEDAI <4); еноксапарин 40 мг + кальцій + вітамін D з підтвердження вагітності; посилений моніторинг sFlt-1/PlGF.
Підсумки
Нові напрямки та ключові повідомлення
Перспективні методи терапії
Гідроксихлорохін (ГХХ)
Мета-аналіз 2025 р.: OR живонародження 2,66. Можливе включення у стандартні протоколи
Інгібітори комплементу
Екулізумаб, равулізумаб — перспективний напрямок при рефрактерному АФС та КАФС
Статини (правастатин)
Потенційний ефект при прееклампсії, асоційованій з АФС. Необхідні РКД
10 ключових повідомлень
  1. АФС — найчастіша набута тромбофілія в акушерстві
  1. Діагноз вимагає персистенції аФЛ (≥12 тижнів)
  1. ВА та потрійна позитивність — найвищий ризик
  1. Стандарт: НДА + НМГ профілактична доза → 70–80 % живонароджень
  1. Тромботичний АФС → НМГ терапевтична доза
  1. Рефрактерні випадки: ГХХ, преднізолон, ВВІГ
  1. КАФС — невідкладний стан: потрійна терапія
  1. Варфарин та ДОАК — протипоказані при вагітності
  1. Мультидисциплінарний підхід — запорука успіху
  1. Тромбопрофілактика після пологів — мінімум 6 тижнів